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    丹参药理作用研究进展


    • 丹参药理作用研究进展
      1. 丹参药理作用研究进展

    丹参药理作用研究进展

    丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎,主产于安徽、江苏、山东、河北、四川等省,栽培或野生。一般秋季采挖,除去茎叶、泥沙、须根,晒干。

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    信息详情

    丹参

    丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎,主产于安徽、江苏、山东、河北、四川等省,栽培或野生。一般秋季采挖,除去茎叶、泥沙、须根,晒干。
    丹参味苦,性寒。有活血祛瘀、消肿止痛、养血安神的功效。用于月经不调、痛经、经闭、产后瘀阻、胸腹或肢体瘀血疼痛。痈肿疮毒、心烦失眠。不宜与藜芦同用。由于其重要的药用价值和广泛的药理作用,丹参越来越引起人们的关注。
    丹参的主要成分是含结晶性菲醌类化合物:丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、羟基丹参酮等,其中隐丹参酮是抗菌的主要有效成分。其水溶性成分中分得原儿茶醛、丹参酸甲、乙、丙等,这些事多年来国内外学者广泛研究深入探讨的对象,此外还有黄酮类等等。本文就近年来国内外对丹参主要药理作用的研究成果作一概述。
    1.丹参的药理作用
    1.1对脑缺血的保护作用
    研究表明,丹参可降低沙土鼠和大鼠缺血性脑卒中的发
    病率和死亡率,减轻缺血后引起的脑水肿。还可降低脑组织TXB2、P物质及拮抗LDL(低密度脂蛋白)的过氧化作用。在缺血再灌注模型中可使c-fos基因表达上调以及内皮素(ET)基因表达下调,降低脑NO及脂质过氧化,此外,丹参还可以使成纤维细胞生长因子(BFGF)样的免疫反应增强,具有加强营养及修复作用。用三氯化铁局部涂抹损伤血管,形成大鼠大脑中动脉的血栓模型,观察乙酰丹酚酸A对大脑中动脉血栓所致局部脑缺血的预防作用,可见乙酰丹酚酸A静注可显著抑制大脑中动脉内血栓的形成,降低大鼠脑梗死的范围,改善行为障碍。提示乙酰丹酚酸A可能通过抑制脑血栓形成,从而减轻血栓形成所致的局部脑缺血损失。
    1.2对心脏的保护作用
    1.2.1改善冠脉循环
    通过实验表明,丹参注射液能张豚鼠及家兔的离体心脏同样亦有增加冠脉流量的作用。对实验性急性心肌梗死的犬和猫、离体猫、猪的冠状动脉,恒速灌注丹参水溶单体β-3,4-二羟基乳酸(丹参素)能明显扩张冠状动脉,使冠状血流量明显增加,促进侧支循环而不增加心室做功和心肌耗氧量。并能对抗吗啡,心得安的收缩效应。用冠状动脉树铸法,从组织形态学上观察冠脉侧支循环,发现静注丹参酮IIA磺酸钠后,对冠状动脉结扎5小时后的心肌梗死区的无血供面积明显缩小或消失。在心脏的缺血区和非缺血区间,侧支吻合血管开放,提示其抗心肌缺血机制与增加侧支循环对缺血区的血液供应有关。利用膜片钳技术,在分子水平证实丹参酮IIA对原代培养猪冠脉平滑肌上因ATP敏感的钾通道(KATP)和钙激活钾通道(Kca)均有直接激活作用,这可能也是它们舒张冠脉的重要机制之一。
    1.2.2对心肌缺血和心肌梗死的保护
    通过研究表明,对垂体后叶素引起的家兔或大鼠急性心肌缺血,丹参煎剂、复方丹参注射液能改善或对抗其心电图的异常状况。大鼠腹腔注射丹参水提物,对于结扎冠状动脉引起的急性心肌缺血有明显的预防作用,左室心肌缺血面积显著缩小,由于心肌缺血而提高的心电图“S-T”段大大低于对照组。丹参酮IIA、复方丹参注射液能明显地加速冠状侧支吻合血管开放,从而减轻急性期心肌缺血的损失程度,并加速心肌缺血或损伤的恢复,此外心脏组织电镜观察到复方丹参组标本的吞噬细胞比较活跃,坏死心肌残片较少,成纤维细胞分化程度和间质增生程度均较明显,毛细血管损失也较少。
    静脉注射盐酸异丙肾上腺素导致兔心肌坏死,使循环嗜中性粒细胞呈被激活状态,丹参酮腹腔注射能明显抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶释放、吞噬和黏附,且呈量效关系;减少血清及心肌丙二醛(MDA),升高心肌超氧化物歧化酶(SOD)的活性,抑制白细胞向心肌缺血区的浸润及心肌中PGE2的合成;显著减少心肌坏死并与嗜中性粒细胞功能显著正相关。结果表明,丹参酮有防治心肌梗死的作用,其机制可能是抑制嗜中性粒细胞的溶酶体酶释放、吞噬及黏附。
    丹参对缺血和再灌注损失的心肌脂质过氧化和局部血流量也有影响。结扎冠脉动脉左室支造成急性心肌缺血,观察丹参对心肌缺血和再灌注损伤的组织脂质过氧化物含量和局部血流量变化的影响。结果表明,长时间(60分钟)缺血区范围,减轻缺血程度。用ESR波谱自旋标记法观察在缺血再灌注时,线粒体膜流动性的变化,丹参素具有清除外源性黄嘌呤—黄嘌呤氧化酶水溶体系产生的超氧阴离子的作用,阻止氧自由基引发的膜脂质过氧化,从而保护心肌线粒体膜不受损伤。采用家兔心肌缺血再灌注模型,缺血再灌注前给予丹参酮IIA磺酸钠,能显著降低心肌中MDA的生成和减少心肌血清肌酸激酶(CK)的释放。用化学发光法显示丹参酮IIA磺酸钠对超氧离子自由基、羟自由基和过氧化氢有清除作用。由此推测丹参酮IIA磺酸钠直接清除氧自由基是防治心肌缺血再灌注损伤的机制之一。
    丹参抗心肌缺血的作用环节可能包括:①扩张冠脉,增加心肌血氧供应;②减慢心率,抑制心肌收缩力,降低心肌耗氧量,扩张外周血管,减轻心脏负荷;③抗自由基、抗脂质过氧化,保护心肌。
    1.3改善微循环
    对实验性家兔外周微循环障碍的病理模型,丹参注射液可使微循环血流显著加快,毛细血管网开放数目增多,血液流态得到改善,表现为血细胞有不同程度的分聚现象,血液流动由粒状或断线状变为正常。微循环障碍兔静脉注射不同剂量丹参注射液和丹参素,两者均能增加微循环障碍眼球和肠系膜微血管的交点数,有利于增加局部组织微循环的血液灌注及侧支循环的建立。在相同的家兔微循环障碍模型及小鼠肠系膜微循环障碍模型实验中,给丹参素后可明显增加家兔球结膜毛细血管数,降低兔血浆乳酸含量,并见到丹参素能扩张小鼠处于收缩状态的肠系膜微动脉,加速血液流速,促进侧支循环的建立,使微循环功能恢复。提示丹参之所以具有活血化瘀作用,其机制之一是改善微循环。
    此外,丹参还可以增加全血和红细胞2,3-二磷酸甘油(2,3-DPG)含量,明显改善缺氧动物的氧分压和血氧饱和度。扫描电子显微镜观察证明,丹参酮IIA磺酸钠可使在部分体外循环中的犬红细胞保持正常形态。
    1.4对血液的影响
    1.4.1改善血液流变性
    丹参可使冠心病、急性心肌梗死、肺心病、陈旧性心肌梗死等患者的血液黏稠度明显降低,其他指标如红细胞电泳时间、血细胞比容、纤维蛋白原等指标均有不同程度改善。
    1.4.2抑制凝血、激活纤溶
    丹参可作用于多种凝血因子有抗血液凝固作用。丹参对凝血酶时间的影响,提示丹参主要作用于血液凝固的第三阶段。副凝固试验和葡萄球菌聚集实验(纤维蛋白原裂解产物),反映丹参能强有力地使纤维蛋白原裂解为FDP,血浆醋酸纤维薄膜电泳证明丹参促进纤维蛋白原溶解。从丹参对纤维蛋白原溶解的实验观察,提示丹参促进纤溶的作用可能是通过激活纤溶酶原—纤溶酶系统的作用而达到的。亦有实验发现:丹参注射液能促进牛内皮细胞分泌纤溶酶原激活物(PA),促进PGI2的产生,降低其抑制物(PAI)的活性,丹参还能增加牛内皮细胞膜表面血栓调节蛋白的活性。
    1.4.3抑制血小板功能和抗血栓形成
    实验表明,正常家兔在注射丹参后,可抑制血小板功能、抑制凝血功能、促进纤溶活性。丹参的水溶性成分中只有丹参素具有明显的抗血栓形成,抗血小板聚集及促进纤维蛋白(原)降解等作用。大鼠和小鼠注丹参酮IIA磺酸钠,可使体外血栓形成时间延长,血栓长度缩短,血栓干重和湿重减轻,血小板黏附及聚集功能降低,复钙时间、凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间呈明显抑制。丹参酮IIA磺酸钠抑制血小板黏附、聚集及血栓形成的作用可能与其抑制肌动球蛋白中肌动蛋白激活的Mg2+-ATP酶活性有关,丹参酮IIA磺酸钠对此酶有非竞争性作用。乙酰丹酚酸对ADP、胶原、AA和凝血酶诱导的大鼠和兔血小板聚集有明显抑制作用。且持续时间达2小时以上。此外,在抑制血小板聚集的同时,乙酰丹酚酸对胶原诱导的血小板5-HT(5-羟色胺)释放也有显著抑制作用。
    1.4.4稳定红细胞膜
    丹参能增加急性缺氧大鼠全血和红细胞2,3-DGP的含量,从而有利于红细胞的收缩蛋白对细胞的双凹稳定性、形态可塑性、耐久性和坚韧性的维持。大鼠溶血试验表明,丹参酮IIA磺酸钠的稳定红细胞膜抗溶血作用和抑制钙调蛋白(CaM)功能有相关性。丹参酮IIA磺酸钠还有保护蛋白变性的作用。并提高红细胞膜的机械强度,从而发挥保护红细胞作用。
    1.5抗肝纤维化
    丹参酚酸B对肝脏疾病有抗肝纤维化作用。肝星状细胞(HSC)的活化是肝纤维化发生、发展的中心环节,转化生长因子-β1(TGF-β1)是重要的促进HSC活化的细胞因子。肝贮脂细胞(FSC)是一种肝脏实质细胞,在病理条件下被激活后大量增生,同时产生细胞外基质(ECM)的能力增生十倍,因此,FSC在肝纤维化形成过程中也起到重要作用。丹参酚酸B能抑制TGF-β1的HSC胞内信号转导及其受体蛋白的表达,从而拮抗TGF-β1的促HSC活化,并能抑制活化FSC增生,抑制FSC生成细胞外基质而减少胶原纤维在肝内的沉积。此为丹参酚酸B抗肝纤维化的可能机制。
    1.6降血脂和抗动脉粥样硬化
    对动脉粥样硬化的家兔,丹参煎剂可降低血和肝中的三酰甘油并能降低兔主动脉内膜的通透性。对实验性动脉粥样硬化,丹参可降低主动脉粥样硬化面积及主动脉壁的胆固醇含量。丹参素还具有抗脂蛋白氧化作用,可使氧化蛋白电泳迁移率明显减慢,氧化脂蛋白中脂质过氧化物含量明显减少,以及氧化脂蛋白对细胞的毒性作用明显减弱。动脉中膜平滑肌细胞(SMC)向内膜移动和过度增殖是动脉粥样硬化(AS)和冠状动脉成形术后再狭窄形成的主要机制。丹参注射液可抑制SMC的增殖及其对3H-TdR的摄取,为丹参用于防止AS及冠脉形成术后再狭窄提供了新的药理学依据。
    2不良反应
    丹参注射液如应用不当可引起注射部位红肿、疼痛和全身乏力、嗜睡、头痛、呃逆等;还可出现过敏性药疹、丘疹样荨麻疹,甚至过敏性休克,偶见月经过多、ALT升高。
    3丹参的开发价值与应用前景
    采用现代药理学方法研究中药,丹参可以认为是一个典型的范例。总结对丹参研究的资料可以发现,丹参研究的资料不仅数量多、范围广、而且内容丰富,从植物生态到制剂产品、从饮片煎液到化学成分、从基础研究到临床研究、从单体化合物、组分部位和丹参单味到复方制剂,无所不包。综合起来,可谓是一部内容丰富的药学专著。
    对于药物作用机制的认识是没有止境的,随着科学的发展,这种认识将不断深入。但对于丹参的研究而言,这种不断的进步和深入还有更重要的意义,就是将传统医药学理论与现代医学理论相结合。
    丹参,在我国应用了数千年的一味草药,不仅是我们需要努力为之进行科学研究的课题,而且也是能够造福人类的重要物质,其内涵之丰富、作用之复杂、物质之朴素,是值得研究的瑰宝。
    众所周知,单身具有多方面的作用,目前丹参的片剂、丸剂、注射用药已经广泛的应用于临床,并且取得了较好的疗效。但仍需对其成分进行广泛的研究,综合各种药效作用考虑,开发新制剂以适应各种疾病的需要,使其临床应用更合理、更有效。
    参考文献:
    1.沈映君主编《中药药理学专论》,北京市:人民卫生出版社,2009.07,203-205
    2.宋光熠主编《中药药理学》,北京市:人民卫生出版社,2009.06,96-98
    3.张均田,杜冠华主编《丹参药理学》卷三,北京市:人民卫生出版社,2008,350-352

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